Podceňujeme farmaceutický potenciál konopy?

Áno, farmaceutický potenciál konopy dnes podceňujeme. Presnejšie povedané, nevyužívame ho naplno. Tak to vidí James Duckenfield, CEO britského pestovateľa medicínskeho konopia Glass Pharms®. Dnešná ponuka podľa neho neodráža limit rastliny. Odráža len to, čo sme sa zatiaľ naučili spoľahlivo vypestovať, analyzovať a predpísať. Nejde o zlyhanie vedy. Ide o dôsledok histórie, regulácie a toho, čo dokáže dodať dodávateľský reťazec. Prečo na tom záleží? Každý pacient s dlhodobým ochorením potrebuje liek, ktorý funguje rovnako tento mesiac ako minulý. Každý lekár potrebuje dávku, ktorej môže veriť. A práve tu sa rozhoduje, kam medicínske konope pôjde ďalej.

Prečo Spojené kráľovstvo zaostáva: 45 rokov ticha

Konopné tinktúry sa v Spojenom kráľovstve dali legálne predpisovať až do roku 1973. Potom prišla prestávka, ktorá trvala celých 45 rokov. Lieky na báze konopy sa k legálnemu predpisovaniu vrátili až v novembri 2018. Za ten čas vypadla z lekárskeho vzdelávania celá generácia vedomostí. Lekári sa o konope neučili, lebo ho nemohli predpisovať. A nepredpisovali ho, lebo sa oň neučili.

K tomu sa pridáva regulácia. Tá sa od roku 2018 snaží dobehnúť zákon, ktorý má uvádzať do praxe, no stále sa jej to celkom nedarí. Pravidlá pre kontrolu kvality, označovanie a dávkovanie vznikajú postupne a často reagujú až na problémy, ktoré sa medzitým objavili v praxi.

Výsledok? Na britskom trhu sú dnes kultivary, oleje, jedlé produkty, kapsuly aj náplne do vaporizérov. Kultivar je pestovaná odroda rastliny so stabilnými, cielene vyšľachtenými vlastnosťami. Takú šírku ponuky by si v roku 2018 dokázal predstaviť len málokto. Rozmanitosť však neznamená zrelosť. Znamená len to, že trh vyrástol rýchlejšie než klinická istota, na ktorej by mal stáť.

Endokanabinoidný systém: veda ho pozná, medicína ho neučí

Endokanabinoidný systém je sieť receptorov a signálnych molekúl v tele, ktorá sa podieľa na regulácii bolesti, nálady, chuti do jedla, spánku a imunity. Kanabinoidy z konopy účinkujú práve cez tento systém. Kanabinoid je chemická zlúčenina, ktorá pôsobí na receptory endokanabinoidného systému.

Jeho mapa sa skladala rýchlo:

• 1988: vedci po prvýkrát charakterizovali väzbové miesto pre kanabinoidy.
• 1990: podarilo sa klonovať receptor CB1, hlavný kanabinoidný receptor v mozgu a nervovom systéme.
• 90. roky: nasledoval objav anandamidu, receptora CB2 a molekuly 2-AG. Anandamid a 2-AG sú endokanabinoidy, teda kanabinoidy, ktoré si telo vytvára samo. CB2 sa nachádza najmä v imunitných bunkách.
• 2000 a neskôr: veľké farmaceutické spoločnosti už aktívne vyvíjali lieky zamerané na kanabinoidnú signalizáciu.

Skoro štyri desaťročia po prvom objave však endokanabinoidný systém zaradila do osnov medicíny iba jedna britská univerzita. Jedna. Lekár, ktorý o systéme nikdy nepočul na prednáške, len ťažko predpíše liek, ktorý naň pôsobí, s istotou a porozumením.

Dnešný trh stojí na dvoch molekulách

Takmer všetky konopné lieky predpisované dnes v Spojenom kráľovstve sú postavené na dvoch látkach. THC (tetrahydrokanabinol) je hlavný psychoaktívny kanabinoid konopy. CBD (kanabidiol) je nepsychoaktívny kanabinoid, ktorý sa skúma napríklad pri epilepsii a úzkosti. Oba patria medzi „hlavné“ kanabinoidy a sú pomerne dobre preskúmané.

Konopný kvet však nie je liek z dvoch molekúl. Je to komplexný rastlinný materiál s viac ako sto kanabinoidmi. Obsahuje aj terpény, teda aromatické zlúčeniny, ktoré dávajú konope charakteristickú vôňu, od citrusovej sviežosti po zemitú, korenistú hĺbku, a môžu ovplyvňovať jej účinok. Tretiu skupinu tvoria flavonoidy, rastlinné farbivá s antioxidačnými vlastnosťami.

Mnohé z týchto látok veda pozná celé desaťročia. Ich samostatný aj kombinovaný farmaceutický potenciál je však rozvinutý len málo. Pestovatelia to vedia z praxe. Dve odrody s rovnakým obsahom THC sa môžu vôňou, chuťou aj účinkom líšiť ako deň a noc. Farmaceutický systém, ktorý sleduje len dve čísla na etikete, väčšinu tohto bohatstva jednoducho nevidí. Preto je dnešný formulár, čiže zoznam dostupných a predpisovaných produktov, skôr fotkou súčasného stavu než hranicou toho, čo rastlina dokáže.

CBG a THCV: problémom nie je veda, ale dodávky

Medzi najzaujímavejšie „menšinové“ kanabinoidy patria dva. CBG (kanabigerol) je kanabinoid, z ktorého rastlina neskôr tvorí THC aj CBD, a preto sa mu hovorí aj „matka kanabinoidov“. THCV (tetrahydrokanabivarín) je príbuzný THC, no má odlišný farmakologický profil. Skúma sa napríklad v súvislosti s metabolizmom a chuťou do jedla. Oba kanabinoidy sú predmetom skutočného výskumného záujmu.

So záujmom však prichádza praktický problém: zásobovanie. Žiadna z týchto látok nie je exotická a veda ich pozná desaťročia. Od legalizácie v roku 2018 sa nepredpisujú vo väčšom rozsahu z jednoduchého dôvodu. Vypestovať rastlinu, ktorá spoľahlivo, šaržu za šaržou, vytvára vysoký obsah menšinového kanabinoidu, stojí veľa času a úsilia.

Glass Pharms na tom pracuje vo svojom zariadení v anglickom Wiltshire:

• Kultivar bohatý na CBG je pre oprávnených pacientov dostupný už viac ako dva roky.
• Kvet bohatý na THCV je tesne pred uvedením na trh.

Záver je jasný. Dnešnú ponuku neurčuje potenciál rastliny. Určuje ju to, čo dodávateľský reťazec zatiaľ zvládol dodať, a to, čo výskum zatiaľ dokázal preukázať.

Dôvera v liečbu stojí na vzdelaní a kontrole

Farmaceutický potenciál sa nemení na klinickú istotu automaticky. Podľa Duckenfielda dôvera pacientov aj lekárov rastie s dvoma faktormi: vzdelaním a kontrolou.

Lekár musí rozumieť tomu, čo predpisuje, a veriť, že liek naozaj dodá správnu dávku. Len tak môže liečbu titrovať a vyhodnocovať ako pri každom inom lieku. Titrácia je postupné upravovanie dávky, kým sa nenájde najnižšia účinná a dobre tolerovaná úroveň. Bez spoľahlivej dávky je titrácia len odhad.

Pacient potrebuje rovnakú istotu a väčšinou ju hľadá u svojho predpisujúceho špecialistu. Človek s dlhodobým ochorením musí vedieť, že to, čo zabralo minulý mesiac, zaberie rovnako aj tento mesiac. Keď sa jeho stav zmení, musí mať istotu, že sa zmenilo ochorenie, a nie liek.

Tu je kvet výnimkou. Lekári sú zvyknutí predpisovať v miligramoch alebo mikrogramoch a spoliehať sa na formy podania s dobre známou farmakológiou. Konopný kvet takto zatiaľ nefunguje. Nie preto, že by bol horším liekom. Chýba mu presnosť, na ktorú je medicína zvyknutá.

Matematika tolerancie: prečo kvet nie je tableta

V Spojenom kráľovstve môže skutočný obsah kanabinoidu v kvete kolísať v rozmedzí ±10 % od hodnoty uvedenej na etikete. Kultivar označený ako 25 % THC teda môže pri teste legálne vykázať čokoľvek od 22,5 % do 27,5 %.

Potom prichádza na rad pacient, ktorý si každú dávku odváži sám. Predpísaných 0,2 g pri rovnakej desaťpercentnej tolerancii znamená čokoľvek medzi 0,18 g a 0,22 g. Obe odchýlky sa sčítajú:

Pacient, ktorý čaká 50 mg THC, tak môže dostať 40,5 mg alebo 60,5 mg. To je výkyv približne o 20 % na obe strany. A to ešte nepočítame s ďalšími premennými, ako je samotný pacient, zariadenie či technika inhalácie.

Pre lekára, ktorý pri iných liekoch pracuje s presnými miligramami, je to zásadný rozdiel. Dávka, ktorá sa môže medzi dvoma užitiami líšiť o pätinu, výrazne sťažuje titráciu aj vyhodnocovanie účinku.

Ako pestovanie zužuje variabilitu

Časť kolísania vyplýva z podstaty materiálu. Kvet je prírodný produkt a žiadne dve rastliny nie sú úplne rovnaké. Veľká časť práce a investícií Glass Pharms preto smeruje k tomu, aby sa tieto rozdiely zmenšili.

Klony namiesto semien

Pestuje sa z vybraných klonov z tkanivovej kultúry, teda z rastlín namnožených v sterilnom laboratórnom prostredí z malej vzorky tkaniva materskej rastliny. Tým odpadá genetický drift, ktorý pri pestovaní zo semien nevyhnutne vzniká. Každá rastlina v šarži začína ako geneticky identická kópia.

Rozdiel je citeľný. Pri prvotnom výskume so semenami od renomovaných dodávateľov našli až šesť odlišných fenotypov z jedného balíčka, ktorý mal byť homogénny. Fenotyp je súbor viditeľných a merateľných vlastností rastliny, ktorý vzniká spojením genetiky a prostredia. My pestovatelia to poznáme: pri domácom pestovaní je lov na ten najlepší fenotyp súčasťou zábavy. Vo farmácii je to však problém, ktorý treba odstrániť.

Presne riadené prostredie

Viac ako desať rastových faktorov riadi umelá inteligencia na základe údajov z diaľkových senzorov. Robotická platforma presúva šarže zariadením tak, aby každá fáza rastu dostala presne tie podmienky, ktoré potrebuje. Takto sa dá dostať veľmi ďaleko. K presnosti tablety to však stále nestačí.

Oleje, biologická dostupnosť a hranice presnosti

Konopné oleje dokážu presnosť dávkovania výrazne zlepšiť. Perorálna striekačka je známy a jednoduchý nástroj na presné odmeranie daného objemu. Ani tu však konzistentná dávka nezávisí len od lieku. Veľa záleží aj od toho, ako ho pacient užije.

Rozhoduje najmä biologická dostupnosť, teda podiel účinnej látky, ktorý sa skutočne dostane do krvného obehu. Kanabinoidy vstrebané cez cievy v ústach majú výrazne vyššiu biologickú dostupnosť než tie, ktoré pacient prehltne. Pri prehltnutí totiž látka prechádza tráviacim traktom a pečeňou, kde sa jej časť rozloží ešte predtým, ako začne účinkovať.

Prakticky to vyzerá takto:

• Olej podaný sublingválne, teda pod jazyk a držaný tam dostatočne dlho, sa vstrebe z veľkej časti priamo cez sliznicu.
• Olej prehltnutý príliš skoro prejde tráviacou sústavou a do krvi sa ho dostane menej.

Rovnaký objem na striekačke preto nemusí znamenať rovnakú dávku v tele. Olej je krok vpred oproti voľnému kvetu, no nie je konečnou odpoveďou. Dajú sa predstaviť formy, ktoré ponúknu ešte väčšiu kontrolu nad tým, koľko účinnej látky pacient naozaj dostane.

Čo prinesie ďalšia fáza konopnej medicíny

Sľubná práca už prebieha. Spoločnosť Storz & Bickel ponúka dávkovacie kapsuly pre svoje vaporizéry, ktoré majú certifikáciu zdravotníckej pomôcky triedy IIa. Trieda IIa je kategória zdravotníckych pomôcok so stredným rizikom, pri ktorej musí nezávislý certifikačný orgán overiť bezpečnosť a výkon zariadenia. Pre presné dávkovanie kvetu je to dôležitý krok správnym smerom.

Glass Pharms mieri na ten istý problém. Vyvíja farmaceutické formy konopných liekov, inhalačné aj perorálne, navrhnuté s dôrazom na kontrolu dávky a jednoduché používanie.

Znie to ako technický detail. Nie je. Nemecko aj Francúzsko ukázali, že regulátori majú s voľným kvetom ako farmaceutickým produktom stále problém. Pacienti si ho pritom naďalej vyberajú, pretože im funguje. Tieto dva postoje treba zosúladiť a cesta k tomu vedie cez lepšie formy podania. Formát, na ktorý sa pacienti spoliehajú, im netreba brať. Treba dať regulátorom kontrolu, ktorú požadujú.

Zvyšok z toho logicky vyplýva. Už dnes existujú registrované lieky, ktoré kanabinoidy využívajú bezpečne. Konopná medicína je preto skôr na začiatku dôležitej cesty než na jej konci. Dnešný trh nie je limitom rastliny, ale základom, na ktorom sa dá stavať. Kľúč od ďalšieho posunu teraz držia vzdelávatelia a regulátori.

Často kladené otázky

Prečo sa medicínske konope vo Veľkej Británii predpisuje až od roku 2018?

Konopné tinktúry boli v Spojenom kráľovstve legálne na predpis do roku 1973. Potom nasledoval zákaz, ktorý trval 45 rokov. Lieky na báze konopy sa k predpisovaniu vrátili až v novembri 2018. Za ten čas vznikla veľká medzera v lekárskom vzdelávaní a regulácia ju dodnes nestihla úplne zaplniť.

Aký je rozdiel medzi THC, CBD, CBG a THCV?

THC je hlavný psychoaktívny kanabinoid konopy a CBD je nepsychoaktívny kanabinoid, ktorý sa skúma napríklad pri epilepsii. CBG je prekurzor, z ktorého rastlina vytvára ďalšie kanabinoidy. THCV je príbuzný THC, no má iný farmakologický profil. CBG a THCV sa zatiaľ predpisujú zriedka, najmä pre náročnú a nespoľahlivú produkciu.

O koľko sa môže líšiť skutočná dávka THC z konopného kvetu?

Pri súčasnej britskej tolerancii ±10 % pre obsah THC aj pre odvážené množstvo môže predpísaná dávka 50 mg THC v praxi kolísať približne od 40,5 mg do 60,5 mg. To je odchýlka okolo 20 % na obe strany. K tomu sa pridávajú ďalšie vplyvy, napríklad použité zariadenie alebo technika inhalácie.

Prečo sa medicínske konope pestuje z klonov, a nie zo semien?

Klony z tkanivovej kultúry sú geneticky identické kópie materskej rastliny, takže každá rastlina v šarži má rovnaký genetický základ. Semená aj od renomovaných dodávateľov môžu dať viacero rôznych fenotypov s odlišným obsahom kanabinoidov. Pre farmaceutickú výrobu, pri ktorej musí byť každá šarža rovnaká, je taká variabilita neprijateľná.

Je lepšie konopný olej prehltnúť, alebo ho nechať pod jazykom?

Pri podaní pod jazyk sa kanabinoidy vstrebávajú cez cievy v ústnej sliznici a ich biologická dostupnosť je výrazne vyššia. Pri prehltnutí sa časť účinnej látky rozloží v tráviacom trakte a v pečeni. Rovnaký objem oleja preto môže mať rozdielny účinok. Presný postup užívania vždy určuje predpisujúci lekár.

Zmizne konopný kvet z lekární kvôli presnejším formám liekov?

Cieľom nových inhalačných a perorálnych foriem nie je vziať pacientom kvet, ktorý im pomáha. Majú priniesť presnejšie dávkovanie a kontrolu, ktorú regulátori v krajinách ako Nemecko či Francúzsko požadujú. Lepšie formy podania tak môžu zosúladiť preferencie pacientov s požiadavkami regulácie a posilniť dôveru v liečbu.